เรื่องราวใน Mulholland Drive 2001 เริ่มต้นที่ถนนอันอันตรายและลึกลับแห่งนี้ เมื่อหญิงสาวคนหนึ่งกำลังจะถูกฆ่าตายจากการถูกยิงที่ Mulholland Drive แต่โชคดีที่เธอได้รับการช่วยเหลืออย่างไม่น่าเชื่อ รถพุ่งชนและทำให้เธอกลายเป็นผู้รอดชีวิตเพียงคนเดียว ท่ามกลางความสับสนและความเจ็บปวดที่เกิดขึ้น เธอไม่สามารถจำได้ว่าใครเป็นเธอและเกิดอะไรขึ้นกับชีวิตของเธอ ก่อนจะตัดสินใจซ่อนตัวอยู่ในอพาร์ตเมนต์ที่ไม่มีใครรู้จักจนกระทั่งมีผู้อาศัยออกจากที่นั่นไป
เบ็ตตี้ เอล์มส์ เป็นสาวที่เดินทางมายังฮอลลีวูดเพื่อเริ่มต้นอาชีพในวงการบันเทิง โดยเธอเข้าพักในอพาร์ตเมนต์ที่เธอขอยืมจากป้าของเธอ เบ็ตตี้ไม่คาดคิดว่าเธอจะได้พบกับหญิงสาวคนหนึ่งที่มีสภาพทางจิตใจที่ซับซ้อนและเต็มไปด้วยปริศนา หลังจากที่หญิงสาวได้แนะนำตัวเองว่าเธอชื่อ ริต้า และไม่สามารถจำอะไรได้เลย
หญิงสาวทั้งสองเริ่มค้นหาความจริงเกี่ยวกับอดีตของริต้า ริต้าพบว่ามีเงินสดจำนวนมากและกุญแจสีน้ำเงินอยู่ในกระเป๋าของเธอ ซึ่งถูกนำมาวางในสถานที่ที่ดูเหมือนจะเป็นการเชื่อมโยงไปยังเหตุการณ์ลึกลับในเมืองของฮอลลีวูด ทั้งสองสาวตัดสินใจไปที่ร้านอาหารของ Winkie ที่ตั้งอยู่บนถนน Sunset Boulevard ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของเรื่องราวที่เริ่มซับซ้อนมากขึ้น